【目的】肝臓は物質の代謝・解毒に中心的な役割を担っており，生体にとって欠くことのできない実質臓器である．本邦では肝炎ウイルスの汚染率が高く，慢性肝炎，肝硬変を経て肝癌あるいは肝不全で死亡する例が多い．肝炎・肝硬変は肝線維症と総称され，これらに対する有効な治療法の開発は社会的急務となっている．
我々は，肝線維症治療戦略において以下の２つの点を大きな標的機構と考えている．
�@慢性炎症によって頻繁に繰り返される壊死・再生の結果生じる，肝細胞分裂寿命の短縮の克服
�A肝血流阻害の最大の要因となりうる肝線維化の克服
　本研究では，肝線維症の新たな分子標的治療法の開発を目的に，肝細胞の分裂寿命の延長に関する実験的研究と，肝の線維化に中心的役割を担う肝星細胞（hepatic stellate cell; HSC）の活性化抑制に関する分子機構の同定を行った．
【方法】�@肝細胞の分裂寿命の延長に関する実験：hTERT (human telomerase reverse transcriptase)のプロモーター領域にestrogen response elementが存在することに着目し，エストロゲンによる肝細胞の分裂寿命に関する実験をin vitro, in vivoで行った．�AHSCの活性化抑制作用を持つ，trichostatin A（TSA）および interferon-γ(IFN-γ)の活性化抑制機構の同定を目指し，プロテオーム解析を行った．【結果】1.エストロゲンのhTERTに対する影響：�@エストロゲンは，肝初代培養細胞においてhTERT遺伝子のプロモーター領域を刺激し転写活性を上昇させることで，テロメラーゼ活性を上昇させた．�Aエストロゲン添加による長期継代培養では，テロメア長の短縮を抑制可能であった．�B四塩化炭素肝硬変モデルラットでも，エストロゲンの投与により，肝細胞のテロメア長の短縮抑制が可能であった．2.HSCの活性化抑制薬剤によるプロテオーム解析：�@TSA，IFN-γによる線維化関連分子の分泌抑制が認められた．�A新たにTSA，IFN-γには脂肪酸代謝系の関連酵素に影響を与えることが明らかとなり，HSCの本来の機能であるfat storing cellとしての形質回復にも役立つことが明らかとなった．�BIFN-γにはTNF-alpha converting enzyme (TACE/ADAM17)の発現抑制を介したHSC活性化抑制作用があることを明らかにした．【結語】肝線維症の分子標的治療薬として，肝細胞の分裂寿命の延長には外因性のエストロゲンが，肝線維化の抑制にはTSA，IFN-γが有効である可能性が示唆された．